Margot Friedländers Vater, der aus dem hessischen Langen nach Berlin gezogene Handlungsgehilfe und Kriegsveteran Arthur Bendheim, heiratete 1920 die aus Teschen (Österreichisch-Schlesien) stammende Auguste Gross, die während des Ersten Weltkriegs nach Berlin gekommen war und ein Knopfgeschäft eröffnet hatte. Die Familie war jüdisch. Margot Friedländer wurde am 5. November 1921 als Anni Margot Bendheim in Berlin geboren, 1925 ihr Bruder Ralph. 1937 ließen sich die Eltern scheiden. Ihr Vater flüchtete 1939 nach Frankreich und wurde am 10. August 1942 aus dem Sammellager Drancy in das KZ Auschwitz-Birkenau deportiert und dort ermordet. Die Geschwister lebten nach der Trennung bei der Mutter, ab 1939 in der Neuen Grünstraße 3 in Berlin-Mitte, ab 1941 in der Skalitzer Straße 32 in Berlin-Kreuzberg bei Rachela Meisner zur Untermiete. Mehrmals versuchten sie auszuwandern. 1938 verweigerten die USA die Immigration. Auch Versuche, nach Brasilien oder China auszuwandern, scheiterten. Am 20. Januar 1943 planten sie ihre Flucht zu Verwandten nach Oberschlesien, Ralph wurde aber von der Gestapo verhaftet. Die Mutter deponierte noch eine Handtasche mit ihrem Adressbuch und einer Bernsteinkette bei Nachbarn, bevor sie sich der Polizei stellte, um ihren Sohn zu begleiten. Die Nachbarn übermittelten Margot die mündliche Botschaft ihrer Mutter: „Versuche, dein Leben zu machen.“ Am 29. Januar 1943 wurden Auguste und Ralph Bendheim zusammen im 27. Osttransport nach Auschwitz deportiert. Im Vernichtungslager Auschwitz-Birkenau wurde die Mutter gleich in die Gaskammer geschickt, Ralph überlebte noch einen Monat.
Margot lebte fortan in verschiedenen Verstecken. Sie färbte sich die schwarzen Haare tizianrot und ersetzte den Judenstern durch eine Kette mit Kreuz. Sie ließ ihre Nase operativ verändern, um nicht dem Vorurteil über das Aussehen von Juden zu entsprechen und als Jüdin erkannt zu werden. Ihre wechselnden Verstecke fand sie bei Gegnern des Nationalsozialismus, wobei ihre Notlage jedoch auch ausgenutzt wurde. Im Frühjahr 1944 geriet sie in eine Kontrolle von „Greifern“ – Juden, die im Auftrag der SS andere Juden aufspüren und ausliefern sollten. Margot Friedländer ging ihr ganzes Leben lang davon aus, dass sie von der „Greiferin“ Stella Goldschlag an die Gestapo verraten worden war. Die beiden kannten sich vom Jüdischen Kulturbund. Friedländer wurde verhaftet und in das Konzentrationslager Theresienstadt gebracht. Dort traf sie Adolf Friedländer wieder, den sie von ihrer Arbeit als Kostümschneiderin beim Jüdischen Kulturbund kannte, wo er Leiter der Verwaltung war. Auch er hatte seine gesamte Familie verloren.
Gemeinsam überlebten Margot Bendheim und Adolf Friedländer den Holocaust. Sie heirateten und reisten 1946 per Schiff nach New York. Dort nahmen sie die Staatsbürgerschaft der Vereinigten Staaten an und schrieben ihren Nachnamen „Friedlander“. Die Ehe blieb kinderlos.
Margot Friedländer arbeitete in New York unter anderem als Änderungsschneiderin und Reiseagentin. 1997 starb ihr Mann. Nach seinem Tod besuchte sie einen Seniorenkurs für biografisches Schreiben des jüdischen Kulturzentrums 92Y, in dem ihr Mann Associate Executive Director gewesen war. Eine ihrer ersten Geschichten handelt von ihrer Befreiung aus dem Konzentrationslager. Durch die Veröffentlichung ihrer Geschichten lernte Margot Friedländer den Dokumentarfilmer Thomas Halaczinsky kennen, der mit ihr in ihrer alten Heimatstadt Berlin einen Dokumentarfilm drehte. Margot Friedländer nahm 2003 eine Einladung des Berliner Senats für „verfolgte und emigrierte Bürger“ an und besuchte ihre Heimatstadt. 2008 erschien ihre Autobiografie Versuche, dein Leben zu machen. Nach weiteren Besuchen in ihrer Heimatstadt beschloss sie, ganz zurückzukehren. Ab 2010 lebte sie wieder in Berlin. Sie erhielt die deutsche Staatsbürgerschaft zurück. Bis zu dreimal wöchentlich besuchte sie Schulen und andere Einrichtungen in ganz Deutschland, um über ihr Leben zu berichten. Dabei trug sie gelegentlich die Bernsteinkette, die sie von ihrer Mutter erhalten hatte.
2011 wurde ihr das Bundesverdienstkreuz am Bande verliehen, das ihr der damalige Bundespräsident Christian Wulff am 11. November im Schloss Bellevue überreichte. Die von ihr selbst gelesene Hörbuch-Fassung ihrer Erinnerungen wurde 2016 für den Deutschen Hörbuchpreis nominiert. Am 14. Mai 2019 erhielt Margot Friedländer für ihre Verdienste um ihre Aufklärungsarbeit im Beisein von Christian Wulff und Bundeskanzlerin Angela Merkel den „Talisman“ der Deutschlandstiftung Integration. Am 5. November 2021 vollendete Friedländer ihr 100. Lebensjahr.
Am 25. Mai 2022 wurde an Margot Friedländer die Ehrendoktorwürde des Fachbereichs Geschichts- und Kulturwissenschaften der Freien Universität Berlin verliehen. Sie wurde damit für ihre „überragenden Verdienste als Zeitzeugin“ und ihre „hervorragende wissenschaftliche Leistung“ als engagierte „Bürgerwissenschaftlerin“ geehrt. Als sie bei der Zeremonie gefragt wurde, ob sie ihre Arbeit fortsetzen oder sich nun zur Ruhe setzen wolle, antwortete sie: „Nö, so lang es geht, geht’s“, und ergänzte lachend: „Ich hab doch keine Langeweile.“
Am 23. Januar 2023 wurde Friedländer mit dem Bundesverdienstkreuz erster Klasse ausgezeichnet. In Zusammenhang mit der Verleihung wurde im Roten Rathaus eine Büste Friedländers von der Künstlerin Stephanie von Dallwitz enthüllt. Die Regierende Bürgermeisterin Berlins, Franziska Giffey, sagte über die Plastik, dass damit an prominenter Stelle gezeigt werde, „dass im Rathaus unserer Stadt auch all die Berliner Jüdinnen und Juden ihren Platz haben, die das menschenverachtende nationalsozialistische Regime vertrieben, deportiert oder ermordet hat“.
2024 wurde sie mit dem Berliner Bären ausgezeichnet. Am 4. Juni 2024 wurde sie im Berliner Bode-Museum von der Landesregierung Nordrhein-Westfalen mit der Mevlüde-Genç-Medaille dafür geehrt, dass sie „auf vielfältige Weise und mit großem Engagement an die Verbrechen des Nationalsozialismus erinnert“, so die Staatskanzlei Düsseldorf.
Die deutsche Vogue bildete sie in ihrer Juli-/August-Ausgabe 2024 auf dem Titelbild ab, in einem roten Miu-Miu-Mantel. Als junge Frau hatte sie davon geträumt, Schneiderin und Designerin zu werden, und sich 1936 an einer Berliner Kunstgewerbeschule eingeschrieben. Am 4. April 2025 wurde Margot Friedländer in Münster mit dem Sonderpreis des Internationalen Preises des Westfälischen Friedens geehrt, den ihr Bundespräsident Frank-Walter Steinmeier überreichte.
Friedländer sprach am 7. Mai 2025 im Roten Rathaus zum 80. Jahrestag des Kriegsendes in Deutschland. Zwei Tage nach ihrem letzten öffentlichen Auftritt starb sie am 9. Mai 2025 im Alter von 103 Jahren in Berlin. An diesem Tag wollte ihr Bundespräsident Steinmeier das Große Verdienstkreuz aushändigen, das er ihr zuvor bereits verliehen hatte. Die Beisetzung erfolgte am 15. Mai 2025 auf dem Jüdischen Friedhof Berlin-Weißensee in einem Ehrengrab, das sie als Ehrenbürgerin Berlins erhielt.
